La base del Museo de Wiesbaden la constituyeron las colecciones de Johann Isaak Freiherr von Gerning que, siguiendo una sugerencia de Johann Wolfgang von Goethe, fueron adquiridas por el Ducado de Nassau y puestas inicialmente a disposición del público en el Erbprinzenpalais. Se crearon tres museos, cuyos patrocinadores fueron la Asociación de Antigüedades e Investigaciones Históricas de Nassau, la Asociación de Historia Natural de Nassau y la AsociacióAsociación de Historia Natural de Nassau y la Asociación de Arte de Nassau. En 1900 pasaron a ser propiedad municipal y desde 1920 se presentan en un nuevo edificio museístico diseñado por el arquitecto Theodor Fischer.

En el diseño del edificio Fischer, la mitad de la pinacoteca se destinó a exposiciones temporales. En los años veinte y principios de los treinta, el Nassauischer Kunstverein desarrolló allí un animado programa de exposiciones. Con la ayuda de los ciudadanos de Wiesbaden también se realizaron importantes adiciones a la colección en el campo del modernismo clásico. Entre ellas, numerosos cuadros cedidos en préstamo permanente por el coleccionista de Wiesbaden Heinrich Kirchhoff.

Tras la toma del poder por los nazis en 1933, todos los cuadros de los movimientos expresionista y constructivista fueron primero almacenados y luego, en 1937, trasladados al almacén central de la colección en Potsdam. Kirchhoff tuvo que recuperar sus préstamos permanentes. Hermann Voss fue director del museo entre 1935 y 1945. Bajo su dirección se adquirieron más de 200 obras, entre ellas pinturas barrocas de gran calibre. Desde 1943, Voss fue también representante especial del Museo del Führer en Linz. Actualmente se está investigando la procedencia legal de sus adquisiciones.

Tras el final de la guerra, el museo se convirtió en el Punto Central de Coleccionismo de los estadounidenses en Wiesbaden. Después de que los tesoros artísticos almacenados temporalmente aquí, incluida Nefertiti, fueran devueltos a sus propietarios, en las décadas de 1950 y 1960 se inició una fase de remodelación del Museo de Wiesbaden con los medios más económicos. Fue durante este periodo cuando el entonces director del museo , Clemens Weiler, comenzó a reunir lo que hoy es la colección más importante del museo: las obras de Alexej von Jawlensky. En los últimos 25 años, se ha ampliado en términos de calidad y selección de obras hasta convertirse en la colección más importante del mundo de este artista. El departamento de Modernismo Clásico recibió un peso adicional gracias a 30 pinturas y dibujos del más alto nivel procedentes de la herencia de Hanna Bekkers vom Rath, que la Verein zur Förderung der Bildenden Kunst de Wiesbaden adquirió en 1987 y puso a disposición del Museo de Wiesbaden en préstamo permanente. El museo también está especializado en arte constructivo. Destacan aquí el patrimonio del artista Friedrich Vordemberge-Gildewart (1899-1962), que fue transferido en 1997, y la colección de obras del ruso Eduard Steinberg, que se encuentra en el Museo de Wiesbaden desde 2013. En 1962, el Museo de Wien Wiesbaden. Después de que los tesoros artísticos almacenados temporalmente aquí, incluida Nefertiti, fueran devueltos a sus propietarios, en las décadas de 1950 y 1960 se inició una fase de remodelación del Museo de Wiesbaden con los medios más económicos. Fue durante este periodo cuando el entonces director del museo , Clemens Weiler, comenzó a reunir lo que hoy es la colección más importante del museo: las obras de Alexej von Jawlensky. En los últimos 25 años, se ha ampliado en términos de calidad y selección de obras hasta convertirse en la colección más importante del mundo de este artista. El departamento de Modernismo Clásico recibió un peso adicional gracias a 30 pinturas y dibujos del más alto nivel procedentes de la herencia de Hanna Bekkers vom Rath, que la Verein zur Förderung der Bildenden Kunst de Wiesbaden adquirió en 1987 y puso a disposición del Museo de Wiesbaden en préstamo permanente. El museo también está especializado en arte constructivo. Destacan aquí el patrimonio del artista Friedrich Vordemberge-Gildewart (1899-1962), que fue transferido en 1997, y la colección de obras del ruso Eduard Steinberg, que se encuentra en el Museo de Wiesbaden desde 2013. En 1962, el Museo de Wiesbaden se convirtió en el punto de partida del movimiento Fluxus.

Tras la transferencia de la propiedad del Museo de Wiesbaden al Estado de Hesse en 1973, los tres museos originalmente independientes se convirtieron en tres departamentos museísticos en términos organizativos. En relación con los planes de creación de un museo de la ciudad, la Colección de Antigüedades de Nassau volvió a ser propiedad municipal en la primavera de 2010. Los dos departamentos museísticos actuales, las Colecciones de Arte y de Historia Natural, disponen de más de 7.000^{metros cuadrados} de espacio expositivo.

En 2007, el Museo de Wiesbaden fue galardonado por la sección alemana de la Asociación Internacional de Críticos de Arte (AICA) como "Museo del Año" por sus actividades expositivas y su labor en el campo del arte moderno. El museo debe este honor a la agudización del perfil de su colección, centrada en Jawlensky y su entorno, el Constructivismo en el contexto de Friedrich Vordemberge-Gildewart y la llamada vanguardia silenciosa desde la década de 1960.

Tras la finalización de una reforma integral de las dos alas del edificio, en mayo de 2013 se reabrieron los Antiguos Maestros en el ala sur y la exposición permanente de las Colecciones de Historia Natural titulada "Estética de la Naturaleza" en el ala norte del museo.

Klar, Alexander (ed.): Museo de Wiesbaden. Las Colecciones de Arte. Las Colecciones de Arte, Múnich 2015.