La Guerra de los Treinta Años también dejó profundas cicatrices y devastación en Wiesbaden. Aunque en un principio la soberana protestante trató de mantenerse neutral, la ciudad se vio repetida y permanentemente envuelta en la agitación de la guerra.

Ya en agosto de 1620, las tropas españolas marcharon por la región. Los habitantes de Wiesbaden habían adquirido una "Salva guardia", una carta de protección, que las tropas enemigas pagaron muy cara con provisiones naturales. En los años siguientes, tropas imperiales, españolas, suecas (1631/32) y de otras nacionalidades atravesaron la ciudad y forzaron pagos en especie o saqueos. Como el conde Johannes zu Nassau-Idstein y Wiesbaden se unieron al bando sueco, inicialmente victorioso, tuvo que huir cuando las tropas imperiales regresaron tras la derrota sueca y se vengaron. En 1637, Wiesbaden pasó a formar parte de Maguncia durante diez años, pero se dice que el arzobispo no puso en grave peligro la libertad religiosa en Wiesbaden.

El año 1644 se considera el "punto más bajo" absoluto de la historia de Wiesbaden, cuando las tropas bávaras volvieron a expedir una "carta de protección" a la ciudad, pero aun así la saquearon sistemáticamente y maltrataron a los habitantes que quedaban; se dice que todos los habitantes supervivientes abandonaron la ciudad. Algunos regresaron a regañadientes. En 1646, la ciudad tuvo que pagar de nuevo una contribución, que fue impuesta por el capitán Engelheimer.

Cuando el conde Johannes de Nassau regresó poco antes del final de la guerra en 1647, sólo quedaban 51 ciudadanos para rendirle homenaje en la plaza del mercado. Es posible que la ciudad contara aún con algunos centenares de habitantes. Se dice que conejos y gallinas anidaban en los setos y arbustos de la plaza del mercado. Los baños estaban en mal estado, muchas casas se habían derrumbado y las fortificaciones de la ciudad estaban completamente desoladas. Wiesbaden, como muchas otras ciudades alemanas, tardó décadas en recuperarse en cierta medida de la catástrofe de la guerra.

En la segunda mitad del siglo XVII, los príncipes de Nassau tuvieron cierto éxito en atraer a "nuevos compatriotas" del extranjero, por ejemplo ofreciendo un nuevo hogar a los refugiados religiosos franceses (los hugonotes), especialmente al oeste de Fráncfort y en lo que hoy es el norte de Hesse. Esta política tuvo bastante éxito.

No se sabe hasta qué punto Wiesbaden también se vio afectada por estas "medidas de repoblación" y si los intentos de atraer a nuevos colonos a Wiesbaden con generosas exenciones fiscales y similares tuvieron realmente éxito. En cualquier caso, la población de Wiesbaden no aumentó significativamente a finales de los siglos XVII y XVIII. Wiesbaden siguió siendo una ciudad agrícola bastante insignificante hasta principios del siglo XIX. Esto sólo cambió cuando se convirtió en la capital del Ducado de Nassau.