La Guerra dei Trent'anni lasciò profonde cicatrici e devastazioni anche a Wiesbaden. Anche se inizialmente il sovrano protestante cercò di rimanere neutrale, la città fu ripetutamente e permanentemente coinvolta nei tumulti della guerra.

Già nell'agosto del 1620, le truppe spagnole marciarono attraverso la regione. Gli abitanti di Wiesbaden avevano ottenuto una "Salva guardia", una lettera di protezione, che le truppe nemiche pagarono a caro prezzo con forniture naturali. Negli anni successivi, truppe imperiali, spagnole, svedesi (1631/32) e di altro tipo marciarono e obbligarono a pagamenti in natura o saccheggiarono la città. Il conte Johannes zu Nassau-Idstein e Wiesbaden si unì alla parte svedese, inizialmente vittoriosa, ma dovette fuggire quando le truppe imperiali tornarono dopo la sconfitta svedese e si vendicarono. Nel 1637 Wiesbaden divenne parte di Magonza per dieci anni, ma si dice che l'arcivescovo non abbia messo in serio pericolo la libertà religiosa a Wiesbaden.

L'anno 1644 è considerato il punto più basso della storia di Wiesbaden, quando le truppe bavaresi rilasciarono nuovamente una "lettera di protezione" alla città, ma continuarono a saccheggiarla sistematicamente e a maltrattare gli abitanti rimasti; si dice che tutti gli abitanti sopravvissuti abbiano lasciato la città. Alcuni tornarono a malincuore. Nel 1646, la città dovette nuovamente pagare un contributo, che fu imposto dal capitano Engelheimer.

Quando il conte Johannes di Nassau tornò poco prima della fine della guerra, nel 1647, erano rimasti solo 51 cittadini a rendergli omaggio sulla piazza del mercato. Forse la città contava ancora qualche centinaio di abitanti. Si dice che conigli e galline abbiano fatto il nido nelle siepi e nei cespugli della piazza del mercato. I bagni erano in cattivo stato, molte case erano crollate e le fortificazioni della città erano completamente desolate. Ci vollero decenni prima che Wiesbaden, come molte altre città tedesche, si riprendesse in qualche modo dalla catastrofe della guerra.

Nella seconda metà del XVII secolo, i principi di Nassau ebbero un certo successo nel corteggiare i "nuovi connazionali" dall'estero, ad esempio offrendo una nuova casa ai rifugiati religiosi francesi (gli ugonotti), soprattutto a ovest di Francoforte e nell'attuale Assia settentrionale. Questa politica ebbe un certo successo.

Non si sa in che misura anche Wiesbaden fu interessata da queste "misure di popolamento" e se i tentativi di attirare nuovi coloni a Wiesbaden con generose agevolazioni fiscali e simili ebbero davvero successo. In ogni caso, alla fine del XVII e del XVIII secolo la popolazione di Wiesbaden non aumentò in modo significativo. Fino all'inizio del XIX secolo Wiesbaden rimase una città agricola piuttosto insignificante. La situazione cambiò solo quando divenne la capitale del Ducato di Nassau.